JCO 酪氨酸激酶抑制剂与标准化疗联用,可显著提高这类急髓白血病患儿生存率

分类:重大阶段性成果 发布时间:2022-04-28

Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)是一种受体酪氨酸激酶,在很多造血干细胞的细胞表面有表达;同时FLT3也是急性髓系白血病中突变最多的一个基因,约10~15%的儿童急性髓系白血病患者中存在FLT3突变。有高突变率(HAR,AR>0.4)FLT3内部串联重复(ITD)的患儿(FLT/ITD突变)预后相对更差,曾经生存率只有25~30%。近年来造血干细胞移植在治疗中的应用将生存率提高到了50~65%。不过FLT/ITD突变的患者中,又有20~30%同时存在NPM1基因突变,这类患者的预后相对较好,无事件生存率约为60%。

 

 

 

FLT3/ITD突变会导致FLT3被持续激活,可以抑制FLT3的酪氨酸激酶抑制剂TKIs已被批准用于治疗成人FLT3突变的急性髓系白血病。I类酪氨酸激酶抑制剂,例如吉瑞替尼(Gilteritinib),对FLT3/ITD突变和导致酪氨酸激酶激活的结构域突变都有抑制作用,而II类抑制剂如索拉非尼(Sorafenib)对后一突变几乎没有作用。尽管索拉非尼同时还抑制 KIT、PDGFR、VEGF、RET以及RAF多个信号通路,在成人FLT3突变的AML 的临床试验中索拉非尼显示了良好的安全性,但是临床结果各异。

 

 

 

此前有两个儿童临床试验显示在儿童AML患者接受索拉非尼的可行性,美国儿童肿瘤协作组(COG)AAMML1031试验进一步研究了在高突变FLT3/ITD+的AML患者群体的化疗方案中加入索拉非尼,以及用索拉非尼单药作为维持治疗方案的可行性。

 

 

 

2022年3月29日,COG的研究团队在 JCO 上发表了题为 Sorafenib in Combination With Standard Chemotherapy for Children With High Allelic Ratio FLT3/ITD1 Acute Myeloid Leukemia: A Report From the Children’s Oncology Group Protocol AAML1031 的文章,公布了AAML1031临床试验的结果。研究显示,索拉非尼与标准化疗结合治疗有FLT/ITD突变的儿童急性髓系白血病,可显著提高儿童HAR FLT3/ITD+ AML患者的无事件和无疾病生存率,并且降低复发风险。

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AAML1031临床试验共招募了1645名新发的AML患者,其中1609名符合研究要求,被随机分配至A臂即接受标准化疗,和B臂即接受标准化疗+硼替佐米(Bortezomib,一种新型蛋白酶体抑制剂)开始诱导化疗,A和B臂的患者同时都接受了FLT3/ITD突变的检测。在这1609名患儿中,有136人(8.5%)有HAR FLT/ITD突变(AR>0.4),最终92名(68%)经过知情同意被招募进C臂接受标准化疗+索拉非尼治疗方案。

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AAML1031临床试验的流程与分组

 

AMML1031试验首先在12名患者中进行了药物安全性试验(C1),研究了索拉非尼的最大耐受剂量,结果为200mg/m^2。限制剂量的药物毒性反应有皮疹,手足红肿脱皮(Hand-Foot syndrome)和发热。在C1研究确定安全剂量后,队列研究C2组的患者在诱导化疗的第11天开始在标准化疗的疗程中加入索拉非尼。并根据初步的有效结果,在其干细胞移植或化疗疗程结束后,患者将接受一年的索拉非尼维持治疗,维持剂量为100mg/m^2。在C2中期结果分析后,研究者观察到了这一方案可能的心脏毒性,又进一步进行了C3的队列研究,在该队列中,患者在每轮化疗结束后接受索拉非尼。

 

C2和C3队列最终共有72名患者在诱导化疗阶段加入了索拉非尼。研究者比较了这些患者和没有接受索拉非尼治疗的高度变FLT3/ITD AML患者(Arm A n=19,Arm B n=23,以及此前的AAML0531试验的Arm A中接受标准化疗的HAR FLT3/ITD AML患者, n=34)的临床结果。索拉非尼组和无索拉非尼组的患者临床特征基本相同,两组在可能影响预后的NPM1突变率上也基本相似。

 

研究者分析了两组在诱导化疗后的反应和长期治疗结果。分析显示接受索拉非尼的患者在第一轮诱导化疗后的完全缓解率(CR)和三年无事件生存率(EFS)明显高于没有接受索拉非尼的患者组(CR:75 % vs 57%(P=0.028), EFS:55.9% vs 31.9%(P=0.001))。两者诱导化疗后的微小残留(MRD)三年总生存率(OS)则无统计学差异(MRD: 48% vs 45%,P=0.742,OS: 65.8% vs 55.3%,p=0.244)。

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两组诱导化疗后的反应比较:索拉非尼组完全缓解率明显提高,但微小残留无明显改善

 

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两组的三年随访结果比较:索拉非尼组的无事件生存率(EFS)、无病生存率(DFS)明显提高,复发率(RR)明显降低,但两组的总生存率(OS)无统计学差异)

      

前文提到同时存在NPM1突变的FLT/ITD+患者预后相对较好,该研究也进一步对FLT/ITD+的患者根据NPM1野生型或突变的特征进行了预后的分层研究。有NPM突变的患者预后整体高于NPM野生型患者组(无论是否接受了索拉非尼治疗,NPM+/FLT3/ITD+的患者三年总生存率大于等于75%,而NPM野生型患者三年总生存率低于62%)。在NPM野生型的患者中,索拉非尼组的三年无事件生存率、无病生存率以及复发率结果都明显优于无索拉非尼组(P值均低于0.05)。而在突变型患者中,索拉非尼未显示改善预后的结果(OS 81.6% vs. 75%, P=0.783, 3 year-EFS 75.3% vs. 56.3%, P=0.399)。

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索拉非尼 vs. 无索拉非尼的三年总生存率(OS),无事件生存率(EFS),无病生存率(DFS)缓解率(RR)比较

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根据有无NPM1突变细分的患者生存率和完全缓解率研究,显示有NPM突变患者整体预后更好,但索拉非尼治疗对该组患者预后没有明显改善

 

研究人员还在部分患者中(N=52)进行了索拉非尼的药物代谢和药物动力学研究,显示试验中使用的索拉非尼剂量可以显著抑制FLT3的活性。

 

综上,虽然过往的成人AML研究中索拉非尼的临床效果不一,但AAML1031试验显示了在有FLT3/ITD突变儿童AML患者中,索拉非尼组在无事件生存率,完全缓解率和无病生存率上的显著提高。并且药动和药代研究显示了索拉非尼对FLT3的显著抑制作用。

 

尽管在研究过程中存在对索拉非尼心脏毒性的担忧,但研究者认为最终两组结果相似,索拉非尼组对比标准化疗组并未明显增加药物毒副作用。尽管该试验存在病例数有限,退出研究的比例以及研究提前结束的实际问题,该结果仍为索拉非尼联合标准化疗在FLT3/ITD+ 的儿童AML患者中的使用提供了足够证据。