拟突破性疗法!伏美替尼拓展新适应症,针对 EGFR Exon20 插入突变

分类:行业热点 发布时间:2022-04-28

4 月 26 日,CDE 公示拟将艾力斯的 甲磺酸伏美替尼片 纳入突破性治疗,用于 EGFR 外显子 20 插入突变性、含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。

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伏美替尼:

 

一线适应症即将获批,超 8 亿美元出海

 

甲磺酸伏美替尼(AST2818)是上海艾力斯医药科技有限公司自主研发的 1.1 类新药,为新型的第三代不可逆、选择性的 EGFR-TKI 靶向药。据企业公开信息,伏美替尼的主要活性代谢产物与原型药均可强效抑制 EGFR 突变,具有双活性;同时对野生型 EGFR 几乎无抑制作用,具有高选择性和高安全性;对肺癌脑转移也有突出疗效。

 

据 Insight 数据库 显示,伏美替尼自 2016 年启动首项临床试验,2019 年 12 月提交首项上市申请,用于治疗既往 EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展,并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

 

2021 年 3 月,伏美替尼获批上市,商品名为艾弗沙®,成为国产第 2 款获批上市的三代 EGFR 抑制剂,并在同年年末迅速通过谈判降价 79% 进入新版医保目录。2021 年 12 月,艾力斯又递交了伏美替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的新适应症上市申请,正式向一线治疗进军。

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伏美替尼国内适应症开发情况甘特图(Insight)

 

伏美替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的适应症曾被 CDE 纳入突破性疗法程序中,并在申报上市后进入优先审评程序,根据同类药物获批速度推测,预计有望在今年年中获得批准,争取再次实现速度突破,参与今年的医保谈判。这项上市申请基于 III 期注册临床 FURLONG 研究,对比伏美替尼和一代 EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性,共入组 358 名患者。

 

研究结果显示,伏美替尼一线治疗中国晚期 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌患者可带来 20.8 个月的中位无进展生存期(PFS),相比吉非替尼治疗组的 11.1 个月 PFS,延长了 9.7 个月,相较于当前三代 EGFR-TKI 类药物单药一线治疗的最长 PFS 数据也有 1.5 个月的提升;降低患者疾病进展或死亡风险 56%。

 

同时其入组人群中还有近一半(49%)为 EGFR L858R 突变人群,三分之一伴有脑部转移的人群,这两组人群当前仍属于难治型肺癌,FURLONG 研究结果显示前者的疾病进展或死亡风险降低 46%,后者也有 50% 的降幅,疗效亮眼。

 

安全性方面,伏美替尼 ≥3 级不良反应发生率仅 11%,低于对照组的 18%,因不良反应而导致治疗停止的发生率要大大低于进口药治疗中国肺癌人群的研究数据。这一安全性优势也为伏美替尼针对 EGFR 外显子 20 插入突变(EGFR Ex20Ins)NSCLC 的治疗提供了基础。

 

伏美替尼针对 EGFR Ex20Ins 突变 NSCLC 的 Ib 期临床 FAVOUR 研究此前在 2021 ESMO 中已经发布了初步数据。这是一项高剂量伏美替尼治疗 EGFR 20 外显子插入突变晚期 NSCLC 的前瞻性 Ib 期临床,入组了 10 例初治患者,使用三倍于标准推荐剂量(240 mg/d)的伏美替尼治疗。结果显示,60% 的患者达到了部分缓解(PR,6/10),中位 PFS 数据尚不成熟,且安全性良好,未出现 ≥3 级不良事件。

在 2021 年 7 月,艾力斯宣布与美国 ArriVent Biopharma 达成海外独家授权合作协议,成功实现出海。根据协议条款,ArriVent 获得了伏美替尼在海外(全球除中国大陆及港澳台地区)的独家开发及商业化许可权,艾力斯保留中国大陆及港澳台地区的开发及商业化所有权,并获得 4,000 万美元首付款及 ArriVent 公司的部分股权,可高达 7.65 亿美元的注册和销售里程碑付款,以及可高达两位数的销售提成,交易总额超过 8 亿美元。

 

EGFR 外显子 20 插入突变

 

肺癌是发病率及死亡率常年位居 TOP3 的大癌种。已有资料显示,非小细胞肺癌占肺癌患者的 90%,而对于亚洲患者而言,EGFR 突变占到了 40% 以上,因此针对 EGFR 突变 NSCLC,各大药企前赴后继开发新药,从一代 EGFR 抑制剂到四代 EGFR 抑制剂,从小分子抑制剂到单抗、双抗等生物药,各类新药百花齐放。

 

根据 NIH 数据,在 EGFR 各突变类型中,L858R 及 19Del 合计占比超过 80%,该类常见突变对一至三代 EGFR-TKI 敏感;占比高达 50% 的 T790M 突变则是三代 EGFR-TKI 的主战场。20 号外显子插入突变是仅次于这两类突变之后的第三大突变类型,然而,该突变对现有一至三代 EGFR-TKI 及免疫疗法均不敏感,因而临床上仍亟待相应疗法的开发。

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EGFR 各突变类型出现比例

目前全球范围内已有两款新药获批用于 EGFR 外显子 20 插入突变,这两款新药均获批于 2021 年度,不过在中国暂未上市。首款是强生制药的 EGFR/c-Met 双特异性抗体 Amivantamab,2021 年 5 月基于 Ib 期临床数据获 FDA 加速批准;随后于 9 月,武田制药的 EGFR-Ex20Ins 小分子 TKI Mobocertinib 基于 I/II 期临床数据同样获得了 FDA 的加速批准。两款靶向药的相继获批,为该类突变患者带来了新的治疗方案。

 

而在中国,武田在 2021 年中也向 NMPA 递交了 Mobocertinib 的新药上市申请,并纳入优先审评审批,几乎与美国同步。而强生制药的 Amivantamab 也已经于同年 11 月在中国登记启动了 III 期临床。

 

据 Insight 数据库 显示,EGFR-Ex20Ins 突变小分子靶向药国内已有 8 个新药项目在研。除 Mobocertinib 外,韩美制药的波奇替尼、迪哲医药的 DZD9008、君境生物的 AP-L1898 以及再鼎医药的 CLN-081 均处于 II 期临床开发阶段。

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EGFR-Ex20Ins 靶点竞争详情

而对于以强生制药为首的 EGFR/c-Met 抗体药开发,据 Insight 数据库 全球新药数据,亦有 8 款新药在研,其中贝达药业与 Merus 合作的 MCLA-129 和岸迈生物的 EMB-01 均已启动 I/II 期临床,这两款新药均为 EGFR/c-Met 双特异性抗体。而嘉和生物则开发了一款三特异性抗体 GB263T,靶向 EGFR 和 c-Met 的两个不同结合表位,今年 3 月 29 日刚刚在国内申报临床。

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EGFR/MET 双靶点抗体药

三代 EGFR-TKI 针对 EGFR 20 号外显子插入突变 NSCLC 的治疗目前主要通过高剂量给药的形式实现,对相应药物的安全性提出了较高要求。伏美替尼在 I 期剂量爬坡试验中,剂量递增至 240 mg/d 仍然没有达到最大耐受剂量,使该药可以在后续的前瞻性 Ib 期研究中能够使用三倍剂量(即 240 mg/d)进行疗效探索,同时在该项试验中也未出现 ≥3 级不良事件。

 

突破性治疗程序的纳入,不仅可以使新药在上市时获得快速审评机会,还可在开发过程中增加药企与药审中心的沟通机会,进而加快药物的开发和上市进程,以更快解决患者的临床治疗需求。期待伏美替尼在这一新适应症的后续临床开发中取得更好的疗效和安全性数据,为国内患者提供新的治疗方案。